FDA aprova anifrolumabe como primeiro novo tratamento para lúpus eritematoso sistêmico em mais de 10 anos

O anifrolumabe (ANF), um inibidor dos interferons tipo 1, recebeu aprovação da FDA para o tratamento de adultos com lúpus eritematoso sistêmico (LES) moderado a grave em combinação à terapia padrão (TP).

Esse foi o primeiro novo tratamento para LES que recebe aprovação da agência em mais de 10 anos.

A sinalização aumentada do interferon tipo I (IFN) está associada ao aumento da atividade da doença em pacientes com LES.

A posologia recomendada de ANF é de 300 mg por infusão intravenosa em um período de 30 minutos a cada 4 semanas.

A aprovação foi baseada em dados de três ensaios clínicos.

MUSE
TULIP-1
TULIP-2

Cada um dos ensaios TULIP incluiu pacientes com LES soropositivos* com doença ativa moderada a grave**, apesar TP, que incluía glicocorticoides orais (GCs), antimaláricos e imunossupressores (metotrexato, azatioprina ou micofenolato mofetil).

*FAN, anti-dsDNA ou anti-Sm positivos

**SLEDAI-2K ≥ 6 ou BILAG com ≥ 1 sistemas orgânicos envolvidos com grau A ou > 2 com grau B

O TULIP-1 incluiu 457 pacientes e falhou em atingir seu desfecho primário de índice de resposta para LES (SRI) em 52 semanas, por problemas relacionados a um viés de seleção.

A falha ao atingir o desfecho primário no TULIP-1 esteve relacionada ao achado dos pesquisadores após o estudo de que alguns pacientes que usaram ANF foram inadequadamente rotulados como não respondedores porque o estudo exigia automaticamente, para ser classificado como um não respondedor, que qualquer paciente usasse um medicamento restrito, incluindo AINEs, mesmo que usasse a medicação para algo não relacionado ao LES.

Quando os critérios de resposta foram alterados em uma análise post hoc, as diferenças entre os grupos tratados com ANF e placebo (PBO) aumentaram nos desfechos secundários para redução da dose de GCs e resposta BICLA*.

*Índice de Gravidade da Atividade da Doença de Lúpus Eritematoso Cutâneo e resposta da Avaliação do Lúpus Composto BILAG

O estudo TULIP-2 incluiu 362 pacientes que receberam uma dose fixa de 300 mg de ANF ou PBO por via intravenosa a cada 4 semanas por 48 semanas.

Neste estudo, os pacientes com ANF mostraram melhora significativa na atividade da doença na escala BICLA, em comparação aos pacientes com PBO.

No estudo MUSE, de fase 2, 305 adultos com LES foram randomizados para uma infusão intravenosa de dose fixa de 300 mg ou 1.000 mg de ANF ou PBO a cada 4 semanas, mais TP, por 48 semanas.

Os pacientes neste estudo mostraram melhora significativa em qualquer dose, em comparação ao placebo.

Em uma análise combinada de segurança de estudos de fase 2 (MUSE) e fase 3 (TULIP 1 e 2), foi observado que 86,9% dos pacientes que receberam ANF 300 mg (n=459) experimentaram ≥ 1 evento adverso (EA) vs 79,4% recebendo PBO (n=466).

Nessa análise, 4,1% daqueles do grupo ANF vs. 5,2% do gripo PBO experimentaram um EA, levando à descontinuação do produto experimental.

Eventos adversos graves (EAGs) (≥1) foram experimentados por 11,8% e 16,7% dos pacientes que receberam ANF e PBO, respectivamente*, incluindo exacerbações de lúpus classificadas como EAGs (1,5% e 3%, respectivamente).

*diferença de risco taxa de incidência ajustada à exposição (IC 95%): -7,2 (−12,5 a -1,9)

Infecções ocorreram em 69,7% e 55,4% dos pacientes que receberam ANF e PBO, respectivamente.

As diferenças nas taxas relatadas de infecção foram impulsionadas por herpes zoster (HZ) e infecções respiratórias leves e moderadas (excluindo pneumonia).

O risco de HZ foi aumentado com ANF vs PBO*.

*6,1% vs 1,3%, respectivamente; diferença de risco de incidência ajustada à exposição (IC 95%) 5,4 (2,8 a 8,4)

A maioria dos eventos de HZ foram leves ou moderados, cutâneos e resolvidos sem interrupção do tratamento.

Infecções graves ocorreram em 4,8% e 5,6% dos pacientes, recebendo ANF e PBO, respectivamente.

A empresa que obteve aprovação para comercialização de ANF está explorando o potencial do medicamento em uma variedade de doenças nas quais o IFN tipo I desempenha um papel patogênico importante, incluindo nefrite lúpica, lúpus eritematoso cutâneo e miosites.

Take-home messages

Anifrolumabe demonstrou, em associação à terapia padrão do LES, eficácia em diferentes estudos de fase 2 e 3, recebendo aprovação como primeiro medicamento para tratamento da doença em mais de 10 anos.

Em análise combinada de segurança, o evento adverso que se destacou com anifrolumabe em relação ao placebo foram infecções por herpes zoster, leves a moderadas, e resolvidas sem interrupção do tratamento.

Anifrolumabe não foi avaliado em pacientes com nefrite lúpica ativa grave ou lúpus ativo grave de sistema nervoso central e não é recomendado para esses pacientes.

Referências

MUSE
Furie R et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:376–86

TULIP 1
Furie RA et al. Lancet Rheumatol 2019;1:e208–19

TULIP 2
Morand EF et al. N Engl J Med. 2020;382(3):211-21

TULIP 1 e 2 e MUSE – perfil de segurança – análise integrada
Tummala R et al. Lupus Sci Med. 2021;8(1):e000464.