Metotrexato associado a hepatotoxicidade crônica: verdade ou mito?

Interessante revisão da Nature Rheumatology Reviews debate e desconstrói muito do que os clínicos internalizaram em suas práticas sobre a hepatotoxicidade crônica pelo metotrexato (MTX).

Nesse texto, trazemos os highlights dessa linda publicação.

Hepatotoxicidade aguda

• Duas importantes meta-análises, avaliando pacientes predominantemente com artrite reumatoide (AR) e doenças inflamatórias intestinais (DII), identificaram risco relativo de 2,19 e 3,24, respectivamente, para hepatotoxicidade pelo MTX

• Em uma dessas meta-análises que avaliou paciente com DII, identificou que o risco de hepatotoxicidade em usuários de doses 12,5-15 mg/semana não era maior que o risco em não usuários de MTX

• A ausência de hepatite grave na reintrodução do MTX após sua descontinuação por elevação de enzimas hepáticas (prática comum na reumatologia) é um argumento sólido para a ausência de um mecanismo imunoalérgico na hepatotoxicidade pelo MTX

• A pergunta sobre a associação entre a elevação de enzimas hepáticas e início tardio de fibrose continua sem resposta

Fibrose hepática

• Em um grande estudo de coorte dinamarquês, incluindo mais de 40 mil pacientes recebendo MTX, foi demonstrado que pacientes com psoríase (PsO) e artrite psoriásica (APs) apresentavam maior frequência de doença hepática que os pacientes com AR (apesar de doses idênticas de MTX)

• Nesse estudo, porém, não foi avaliado o efeito do IMC e da presença de esteatohepatite não alcoólica (NASH) nos resultados, sendo que a prevalência desses fatores comumente é maior na APs vs AR

• É possível que os estudo históricos, avaliando o papel do MTX na fibrose hepática, somente descrevam a progressão da fibrose na NASH, visto que seu reconhecimento da NASH e impacto na progressão para fibrose hepática apenas foi conhecido no início dos anos 2000

Testes de função hepática e fibrose

• A ausência de correlação entre enzimas hepáticas e severidade das lesões histológicas é demonstrada em vários estudos com usuários de MTX para doenças imunomediadas

Testes não invasivos para fibrose hepática

• Escores de predição de fibrose hepática (como FibroTest e Fib-4) performam melhor que biomarcadores isolados (como PIIIP)

• Uso da elastografia hepática (FibroScan) para predição de fibrose hepática tem alta sensibilidade, mas pode falhar (até 20% de erro) em pacientes obesos com APs e AR

• Os valores de rigidez hepática pelo FibroScan não são diferentes em usuários e não usuários de MTX

PIIIP: peptídeo pró-colágeno tipo III

Fibrose e dose cumulativa do MTX

• Não houve associação entre dose cumulativa de MTX e fibrose hepática em meta-análises

• Tratamento com MTX associado com doença hepática crônica responde por uma pequena porcentagem de indicações de transplante nos EUA

• Nesses estudos, conclui-se que fibrose hepática avançada e cirrose previamente atribuídas ao MTX são na verdade causadas por doenças hepáticas metabólicas ou outras doenças hepáticas crônicas

MTX pode agravar a DHGNA?

• Embora ainda não tenha sido formalmente demonstrado, o MTX poderia ter vários efeitos indiretos na progressão da DHGNA por indução de dano mitocondrial, redução das concentrações hepáticas de folato, dentre outros mecanismos

Referência

Di Martino V et al. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(2):96-110. doi: 10.1038/s41584-022-00883-4.